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KLF6-mediated recruitment of the p300 complexenhances H3K23su and cooperatively upregulatesSEMA3C with FOSL2 to drive 5-FU resistance in coloncancer cells

KLF6通过募集p300复合体增强组蛋白H3K23琥珀酰化修饰，并与FOSL2协同上调SEMA3C驱动结肠癌细胞对5-FU的耐药性。

文章概要：

组蛋白赖氨酸琥珀酰化作为一种新兴表观遗传标记，已在多种细胞功能中被发现具有重要作用，但其在癌症耐药性中的机制尚未明确。本研究通过整合ATAC-seq和RNA测序数据，利用CUT&Tag技术在全基因组范围内揭示了5-氟尿嘧啶（5-FU）耐药型HCT15结肠癌细胞中组蛋白H3第23位赖氨酸琥珀酰化（H3K23su）的修饰特征及其对基因表达的调控作用。通过基序富集分析和染色质免疫共沉淀实验，我们解析了以FOSL2和KLF6为核心的转录因子调控网络及其下游靶基因。研究结果显示，H3K23su差异富集区域（DERs）与差异表达基因（DEGs）及H3K27ac修饰呈显著正相关，表明H3K23su富集与基因激活密切相关。H3K23su获得区域相关DEGs在结直肠癌关键通路（包括Wnt、MAPK和p53信号通路）中显著富集。机制研究发现，FOSL2和KLF6通过招募PCAF-p300/CBP复合物协同调控SEMA3C表达，进而激活经典Wnt-β-catenin信号通路上调MYC和FOSL2，最终维持5-FU耐药性。本研究证实H3K23su是通过调控关键基因和转录因子影响结肠癌细胞5-FU耐药性的重要表观遗传决定因素，针对H3K23su修饰相关转录因子或酶的干预策略或可为5-FU耐药性结直肠癌治疗提供新思路。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s12276-025-01424-1

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